Francesco Sparanero néven született a Bolognához közeli San Prospero községben, de Parmában nőtt fel, ahová nem sokkal később csendőr apját áthelyezték. A színészet iránti vonzalma korán megmutatkozott, már hatévesen színpadon állt. A milánói egyetem kereskedelmi szakára iratkozott be, tanulmányaira úgy teremtette elő a pénzt, hogy éjszakai klubokban énekelt. A sármos, kék szemű fiatalember rövid ideig könyvelőként is dolgozott, de végül a filmszínészi pálya vonzóbbnak bizonyult a hosszú számsoroknál.
Rómába ment szerencsét próbálni, és felvette a Franco Nero művésznevet. Az első filmszerep 1963-ban talált rá, az áttörésre azonban még három évet várnia kellett, az 1966-ban készült Django című spagettiwestern tette nemzetközileg is ismertté. Sergio Corbucci erőszakkal teli, mítoszromboló filmjében egy bosszúszomjas férfit alakított, aki szerelme gyilkosát üldözi, miközben egy koporsót vonszol maga után, melyben - mint később kiderül - fegyvereit tartja. A rendkívüli siker nyomán Django fogalom lett, a filmnek - Nero nélkül - harmincnál több folytatása született, de egyik sem tudta felülmúlni a bemutatkozó darabot. Napjaink nemzedékének Quentin Tarantino mutatta meg a kegyetlen hőst a Django elszabadul című filmjében, amely tisztelgés a spagettiwestern műfaja előtt. A címszerepet az Oscar-díjas Jamie Foxx alakította, és néhány pillanatra felbukkant benne az "eredeti" Django, Franco Nero is.
A színész el akarta kerülni a beskatulyázást, ezért több műfajban kipróbálta magát. Játszott sci-fikben, drámákban és vígjátékokban, a Django sikerét azonban nem tudta felülmúlni. Később így vallott erről az időszakról: "Döntenem kellett. Sztár leszek, aki rengeteg pénzt keres, vagy pedig lubickolok a különböző műfajokban, és így érdekesebb - és hosszabb - pályafutás vár rám."
1966-ban A Bibliában, John Huston rendezésében Ábelt játszotta, a Broadwayn nagy sikert aratott Camelot című musical filmváltozatában Sir Lancelot szerepét vállalta el, alakításáért Golden Globe-díjra jelölték. Filmbéli partnere, Vanessa Redgrave rövid időre élettársa is lett, kapcsolatukból 1969-ben egy fiú született, aki szülei nyomdokaiba lépve a filmes szakmában dolgozik íróként, dokumentumfilmesként. A kilencvenes években ismét közel kerültek egymáshoz, és 2006-ban házasságot kötöttek. Négy évvel később együtt szerepeltek a Levelek Júliának című romantikus filmben, amelynek egyik cselekményszála saját szerelmi történetüket elevenítette fel.
A kékszemű színész pályafutása során eddig több mint százötven filmben szerepelt, művészi igényű alkotás (például az 1970-es, Luis Bunuel rendezte Tristana, amelyben Catherine Deneuve volt a partnere) és kommersz film egyaránt akadt közöttük. Sokoldalúságát az akciófilmektől kezdve (Bűntény a Via Ventón, Fehér Agyar visszatér, Keoma, A Kobra napja, A nindzsa színre lép, Még drágább az életed) a politikai krimiken át (Mint a bagoly nappal, A rendőrfelügyelő vallomása az államügyésznek, A vizsgálat leárult, felejtse el, A szalamandra) a történelmi alkotásokig (Mussolini végnapjai, Mexikó lángokban, Láttam az új világ születését) bizonyította. A karizmatikus színész több magyar produkcióban is szerepet vállalt: játszott Koltay Gábor Julianus barát, Sacra Corona és Honfoglalás című filmjeiben, utóbbiban ő alakította Árpád vezért. 2007-ben a Márió és a varázsló című film főszerepét játszotta el, a magát Magyarországon mindig otthon érző filmsztár 2009-ben az Operabál díszvendége volt.
A még most is megnyerő külsejű Franco Nero folyamatosan dolgozik, 2017-re már rég megtelt a naptárja: a közeljövőben csaknem tíz filmben láthatjuk.